Teknik Pembuatan Film Pelarutan Oral

Pembuatan film pelarutan oral dilakukan dengan berbagai metode seperti pengecoran pelarut, ekstrusi leleh panas, pengecoran semipadat, ekstrusi dispersi padat, dan penggulungan.Para penulis membahas metode ini dan berbagai parameter di mana film pelarutan dievaluasi.

02 Januari 2011

Oleh Editor Teknologi Farmasi

Teknologi Farmasi

Volume 35, Edisi 1

Film tipis oral atau film pelarut oral (ODFs) memberikan pelepasan cepat bahan farmasi aktif (API) ketika ditempatkan di lidah.ODFs memberikan alternatif untuk tablet disintegrasi secara oral.Bentuk sediaan ini ditempatkan pada lidah pasien atau jaringan mukosa mulut.Ketika basah oleh air liur, film dengan cepat menghidrasi dan melekat pada tempat aplikasi.Ini cepat hancur dan larut untuk melepaskan obat untuk penyerapan mukosa atau, dengan modifikasi, memungkinkan penyerapan gastrointestinal oral dengan sifat cepat larut.Film-film ini awalnya diluncurkan sebagai produk penyegar mulut yang mengandung bahan-bahan seperti mentol dan timol.Film-film ini tersedia sebagai produk penyegar nafas dari Johnson & Johnson (New Brunswick, NJ) dan Wrigley (Chicago) di Amerika Serikat dan Eropa dan Boots (Nottingham) di Inggris.Zengen (Woodland Hills, CA) memproduksi strip bantuan chloraseptic di AS untuk memberikan benzokain, anestesi lokal untuk mengobati sakit tenggorokan.

ODFs ini mengandung polimer pembentuk film seperti hidroksipropilmetil selulosa (HPMC), hidroksipropil selulosa (HPC), pullulan, karboksimetil selulosa (CMC), pektin, pati, polivinil asetat (PVA), dan natrium alginat.Bahan tambahan yang dimasukkan termasuk plasticizer, zat pemanis dan penyedap, zat pewarna, zat perangsang air liur, dan zat pengental.Penggunaan yang sesuai untuk film yang larut dengan cepat adalah pengiriman transdermal pengganti nikotin, dan sebagai obat antiulkus dan antihistamin.Obat antipsikotik dan gangguan tidur juga merupakan kandidat potensial untuk produk resep (1-4).Keuntungan ODF termasuk peningkatan portabilitas, kemudahan administrasi, dosis yang akurat, efektivitas biaya, dan peningkatan kepatuhan pasien.

Pembuatan ODFs

Satu atau kombinasi dari proses berikut dapat digunakan dalam pembuatan ODF: pengecoran pelarut, pengecoran semipadat, ekstrusi lelehan panas (HME), ekstrusi dispersi padat, dan penggulungan (1, 4).Metode pembuatan film yang paling umum digunakan adalah pengecoran pelarut dan HME.

Metode pengecoran pelarut.ODF lebih disukai diformulasikan dengan menggunakan metode pengecoran pelarut, dimana bahan-bahan yang larut dalam air dilarutkan untuk membentuk larutan kental yang jernih.API dan agen lainnya dilarutkan dalam jumlah yang lebih kecil dalam larutan, dan dikombinasikan dengan obat massal.Campuran ini ditambahkan ke larutan encer dan kental.Udara yang terperangkap dihilangkan dengan vakum.Deaerasi diperlukan untuk mendapatkan sifat dan ketebalan film yang seragam.Solusi yang dihasilkan dicetak sebagai film, dibiarkan kering, dan dipotong-potong sesuai ukuran yang diinginkan.Sifat-sifat API memainkan peran penting dalam pemilihan pelarut yang sesuai.Sifat fisikokimia API harus dipertimbangkan.Sifat-sifat ini meliputi kompatibilitas API dengan eksipien pembentuk film lainnya, kompatibilitas dengan pelarut, sifat polimorfik API yang dipilih, dan sensitivitas suhu.Manufaktur dan pengemasan ODF memerlukan tindakan pencegahan khusus untuk mengendalikan efek kelembaban.Gambar 1 menunjukkan faktor-faktor penting yang terlibat dalam pembuatan ODF menggunakan metode pengecoran pelarut.Stabilitas film dan sifat mekaniknya secara signifikan dipengaruhi oleh adanya kelembaban.Faktor lain yang membutuhkan kontrol ketat adalah suhu.Kondisi suhu terkontrol diperlukan untuk menjaga viskositas larutan dan sensitivitas suhu API (4).

Jenis peralatan khusus seperti roller diperlukan untuk menuangkan larutan pada alas yang lembam.Jarak antara roller dan substrat menentukan ketebalan film yang diperlukan.Langkah terakhir, mengeringkan film, menghilangkan pelarut dan membantu mendapatkan produk jadi.Biasanya, pelat kaca, plastik, atau teflon digunakan sebagai alas lembam untuk pengecoran film.Ketika teknologi manufaktur dipindahkan dari skala laboratorium ke skala produksi, beberapa masalah dapat ditemui.Masalah-masalah ini dapat mencakup pengecoran film, memperoleh ketebalan film yang seragam, dan pengeringan sampel yang tepat.Pemilihan jenis pengering yang tepat diperlukan pada tahap akhir pengeringan.

Setelah film dikeringkan, pemotongan, pengupasan, dan pengemasan dilakukan.Ukuran dan bentuk film yang sesuai dapat dipotong.Ukuran film yang umum tersedia adalah 3 x 2 cm2 dan 2 x 2 cm2.Pemilihan wadah pengemasan merupakan parameter yang sama pentingnya untuk ODF.Wadah pengemasan harus memberikan kekuatan mekanik yang cukup untuk melindungi film selama pengiriman dan dari faktor eksternal seperti suhu dan kelembaban.Tergantung pada karakteristik film, wadah unit tunggal dan dispenser unit ganda dapat dipilih.Film yang dikemas diperiksa sebelum dikemas ke dalam wadah pengemasan sekunder (4).

Ekstrusi lelehan panas.HME biasanya digunakan untuk membuat granul, tablet lepas lambat, dan sistem penghantaran obat transdermal dan transmukosa (5).Proses HME baru-baru ini telah mendapatkan popularitas di industri farmasi.Berdasarkan pengetahuan dari industri plastik, formulator dapat mengekstrusi kombinasi obat, polimer, dan plasticizer ke dalam berbagai bentuk akhir untuk mencapai profil pelepasan obat yang diinginkan (5).Pemrosesan film dengan teknik ini melibatkan pembentukan polimer menjadi film melalui proses pemanasan daripada melalui metode pengecoran pelarut tradisional (4).

Keuntungan HME untuk pembentukan film antara lain sebagai berikut:

· Tidak perlu menggunakan pelarut atau air

· Lebih sedikit langkah pemrosesan

· Sifat kompresibilitas API mungkin tidak penting

· Mekanisme dispersi yang baik untuk obat yang sukar larut

· Dispersi partikel halus yang lebih seragam karena pencampuran dan pengadukan yang intens

· Lebih sedikit energi dibandingkan dengan metode geser tinggi

· Limbah produk minimum

·Kemungkinan peningkatan skala

· Kontrol parameter operasi yang baik.

Dalam proses HME, API dan eksipien lainnya dicampur dalam keadaan kering, proses pemanasan dimulai, dan massa cair diekstrusi keluar dari ekstruder lelehan panas.Keuntungan dari proses ini adalah penghapusan lengkap pelarut.Film dibiarkan dingin dan dipotong sesuai ukuran yang diinginkan.Suhu tinggi yang digunakan dalam proses membuatnya cocok untuk obat termostabil.Obat yang sensitif terhadap suhu tidak dapat digunakan dalam proses ini.

Tabel I membandingkan pengecoran pelarut dan HME untuk pembuatan ODF.Pengecoran pelarut adalah proses hidro yang cocok untuk obat termolabil dan termostabil dibandingkan dengan HME, yang anhidrat dan membutuhkan obat termostabil.Repka dkk.mempelajari pengaruh klorfeniramin maleat (CPM) pada film HPC topikal oleh HME (5).CPM telah dilaporkan berfungsi sebagai plasticizer yang efektif, sehingga meningkatkan persen perpanjangan dan menurunkan kekuatan tarik dengan cara yang bergantung pada konsentrasi.CPM juga bertindak sebagai bantuan pemrosesan dalam ekstrusi film lelehan panas dengan memungkinkan pemrosesan film pada suhu yang lebih rendah (6).

Evaluasi HME dan sifat bioadhesive in vivo film HPC yang mengandung tujuh aditif polimer pada epidermis subyek manusia dilakukan (7).Film HPC yang mengandung aditif dengan dan tanpa plasticizer disiapkan oleh HME.Penggabungan karbomer (Carbopol 971P NF, Lubrizol, Cleveland, OH) dan polikarbofil ke dalam film HPC meningkatkan bioadhesi secara signifikan.Banyak penelitian dilakukan dengan menggunakan HME untuk menyiapkan dispersi padat.Dilaporkan bahwa ekstrusi lelehan komponen yang dapat bercampur menghasilkan pembentukan larutan padat amorf, sedangkan ekstrusi komponen yang tidak dapat bercampur menyebabkan obat amorf terdispersi dalam eksipien kristal (8).Proses ini berguna dalam menyiapkan dispersi padat dalam satu langkah.Extruder terdiri dari dua bagian yang berbeda.Bagian pertama terdiri dari sistem konveyor yang mengangkut material dan memberikan tingkat pencampuran distributif.Bagian kedua, sistem pewarna, membentuk bahan menjadi bentuk yang diinginkan.Campuran pembawa obat diisi dalam hopper dan dibawa, dicampur, dan dilelehkan oleh ekstruder.Cetakan membentuk lelehan dalam bentuk yang diperlukan seperti butiran, pelet, film, atau bubuk, yang dapat diproses lebih lanjut menjadi tablet atau kapsul konvensional.Oksigen dan kelembaban harus benar-benar dihilangkan untuk zat yang rentan terhadap oksidasi dan hidrolisis (9).

Pengecoran setengah padat.Dalam metode pengecoran semipadat, larutan polimer pembentuk film yang larut dalam air disiapkan.Larutan yang dihasilkan ditambahkan ke dalam larutan polimer tidak larut asam (misalnya, selulosa asetat ftalat dan selulosa asetat butirat), yang sebelumnya dibuat dalam amonium atau natrium hidroksida.Jumlah plasticizer yang sesuai ditambahkan untuk mendapatkan massa gel.Massa gel yang disiapkan dicetak ke dalam film atau pita menggunakan sumber panas yang terkontrol.Ketebalan film dikontrol antara 0,015-0,05 inci (9).

Ekstrusi dispersi padat.Istilah dispersi padat mengacu pada dispersi satu atau lebih API dalam pembawa inert dalam keadaan padat dengan adanya polimer hidrofilik amorf menggunakan metode seperti HME.Dalam ekstrusi dispersi padat, komponen yang tidak bercampur diekstrusi dengan obat, dan dispersi padat disiapkan.Dispersi padat dibentuk menjadi film dengan menggunakan cetakan.Obat dilarutkan dalam pelarut cair yang sesuai.Larutan ini dimasukkan ke dalam lelehan poliol seperti polietilen glikol, yang diperoleh di bawah 70 °C, tanpa menghilangkan pelarut cair.Pelarut yang dipilih atau obat terlarut tidak boleh bercampur dengan lelehan polietilen glikol.Bentuk polimorfik obat yang diendapkan dalam dispersi padat dapat dipengaruhi oleh pelarut cair yang digunakan (9, 10).

Metode bergulir.Dalam metode penggulungan, larutan atau suspensi yang mengandung obat digulung pada pembawa.Pelarut terutama air dan campuran air dan alkohol.Film dikeringkan pada rol dan dipotong menjadi ukuran dan bentuk yang diinginkan.Film dibuat dengan menyiapkan premix dan menambahkan API, dan film selanjutnya dibentuk (11).Premiks atau batch master yang mengandung polimer pembentuk film, pelarut polar, dan eksipien lainnya, kecuali API, ditambahkan ke tangki umpan master-batch.Sejumlah master batch yang telah ditentukan sebelumnya dikontrol dan diumpankan melalui pompa pengukur dan katup kontrol ke mixer.Jumlah obat yang diperlukan ditambahkan ke mixer yang diinginkan melalui lubang.Setelah memadukan API dengan master batch untuk menyediakan matriks yang seragam, matriks diumpankan ke panci menggunakan pompa pengukur.Ketebalan film dikontrol menggunakan metering roller.Film akhirnya terbentuk pada substrat dan terbawa melalui roller pendukung.Film basah dikeringkan dengan menggunakan pengeringan bawah terkontrol, lebih disukai tanpa adanya arus udara eksternal atau panas pada permukaan film.

Evaluasi ODF

ODF dievaluasi dengan berbagai parameter seperti ketebalan, sifat mekanik film, daya tahan lipatan, kadar assay/obat serta dengan studi disintegrasi in-vitro, disolusi in-vitro, morfologi permukaan, dan rasa (12, 13 ).

Ketebalan.Ketebalan strip dapat diukur dengan mikrometer di lokasi yang berbeda.Pengukuran ini penting untuk memastikan keseragaman ketebalan film karena ketebalan ini berhubungan langsung dengan akurasi dosis dalam strip.

Sifat mekanik film.Sifat mekaniknya adalah kekuatan tarik, persentase elongasi, dan modulus elastisitas.

Daya tarik.Kekuatan tarik adalah tegangan maksimum yang diterapkan pada titik di mana spesimen strip putus.Ini dihitung dengan beban yang diterapkan saat pecah dibagi dengan luas penampang strip seperti yang diberikan dalam persamaan di bawah ini:

Persentase perpanjangan.Ketika stres diterapkan, sampel film membentang, dan stres ini disebut sebagai regangan.Regangan pada dasarnya adalah deformasi film dibagi dengan dimensi asli sampel.Dengan meningkatnya kandungan plasticizer, pemanjangan film diamati.

Ketahanan sobek.Ketahanan sobek dari film plastik adalah fungsi kompleks dari ketahanan utamanya terhadap pecah.Tingkat pembebanan yang sangat rendah yaitu 51 mm/menit digunakan.Ini dirancang untuk mengukur kekuatan untuk memulai robek.Tegangan atau gaya maksimum (biasanya ditemukan di dekat permulaan sobek) yang diperlukan untuk merobek spesimen dicatat sebagai ketahanan sobek dalam newton.

Modulus Young atau modulus elastisitas.Modulus Young atau modulus elastisitas adalah ukuran kekakuan film.Ini direpresentasikan sebagai rasio tegangan yang diterapkan dibagi dengan regangan di daerah deformasi elastis:

Strip yang keras dan rapuh menunjukkan kekuatan tarik yang tinggi dan modulus Young dengan persentase elongasi yang lebih kecil.

Daya tahan lipat.Daya tahan pelipatan ditentukan dengan melipat ulang film di tempat yang sama sampai film pecah.Berapa kali film dilipat tanpa putus dihitung sebagai nilai daya tahan lipat.

Assay/konten obat.Kandungan assay/obat ditentukan dengan metode assay standar yang dijelaskan untuk API tertentu dalam farmakope standar mana pun.

Disintegrasi in vitro.Waktu hancur memberikan indikasi tentang karakteristik disintegrasi dan karakteristik disolusi film.Untuk penelitian ini, film, sesuai dengan dimensi yang diperlukan untuk pemberian dosis, ditempatkan pada kawat baja tahan karat yang berisi 10 mL air suling.Waktu yang dibutuhkan untuk film untuk istirahat dicatat sebagai waktu hancur in-vitro.

Pembubaran in-vitro.Studi disolusi in-vitro dapat dilakukan dengan menggunakan modifikasi pada peralatan keranjang atau dayung standar yang dijelaskan dalam salah satu farmakope karena peralatan dayung konvensional dapat menyebabkan film mengapung.Media disolusi akan dipilih sesuai dengan kondisi sink dan dosis API tertinggi.

Morfologi permukaan.Studi morfologi permukaan ODF dilakukan dengan menggunakan metode mikroskop elektron pemindaian lingkungan.Keseragaman film dan tidak adanya pori-pori dan lurik menunjukkan kualitas ODF yang baik.

Evaluasi rasa.Studi evaluasi rasa dapat dilakukan dengan menggunakan panel sukarelawan manusia.ODF harus memiliki rasa manis dan rasa yang diinginkan yang dapat diterima oleh pasien.Metode in-vitro menggunakan sensor rasa, peralatan yang dirancang khusus, dan pelepasan obat dengan metode farmakope yang dimodifikasi digunakan untuk tujuan ini.Eksperimen menggunakan pengukuran lidah elektronik juga telah dilaporkan untuk membedakan antara tingkat kemanisan dalam formulasi penutup rasa.

Persyaratan klinis dan peraturan

Untuk menunjukkan bioekivalensi suatu produk dengan obat oral yang ada, diperlukan aplikasi obat baru yang disingkat.Studi disolusi in-vitro dan kesetaraan terapeutik dipertimbangkan.Bioekivalensi komparatif antara tablet disintegrasi oral dan ODF dapat dievaluasi.Jika ODF menunjukkan profil farmakokinetik target yang berbeda dibandingkan dengan produk yang dipasarkan yang ada, ODF dianggap sebagai bentuk sediaan baru.Untuk bentuk sediaan baru, studi klinis baru diperlukan.Sebuah studi klinis baru menawarkan keuntungan dari tiga tahun eksklusivitas pemasaran produk.Studi toksisitas praklinis tidak diperlukan jika molekulnya sama dengan produk yang disetujui.Fitur keamanan, tolerabilitas, dan kemanjuran harus ditunjukkan dalam uji coba tersebut.Pengujian iritasi mukosa mulut dilakukan pada model hewan dan manusia.Kantong pipi hamster adalah model yang paling tepat untuk memprediksi kriteria iritasi sebelum pengujian pada manusia (12).

Kesimpulan

ODFs adalah bentuk sediaan alternatif yang mungkin untuk tablet disintegrasi secara oral.Film-film ini menawarkan manfaat mouthfeel yang menyenangkan dan disintegrasi yang cepat di mulut.Pengecoran pelarut, ekstrusi lelehan panas, pengecoran semipadat, ekstrusi dispersi padat, dan penggulungan adalah metode manufaktur yang penting untuk menghasilkan film ini.

Renuka Mishra* adalah asisten profesor, dan Avani Amin adalah profesor di Departemen Farmasi dan Teknologi Farmasi, Institut Farmasi, Universitas Nirma, Ahmedabad, Gujarat, India, Jalan Raya Sarkhej-Gandhinagar, Ahmedabad, Gujarat, India, renukasharma81@ rediffmail.com

* Kepada siapa semua korespondensi harus ditujukan.

Referensi

1. S. Borsadia, D. O'Halloran, dan JL Osborne, Drug Del.Tech.3 (3), 63–66 (2003).

2. T. Ghosh dan W.Pfister, "Sistem Pengiriman Intraoral: Gambaran Umum, Status Saat Ini dan Tren Masa Depan," dalam Pengiriman Obat ke Rongga Mulut: Molekul ke Pasar, T. Ghosh dan W. Pfister, Eds.(Taylor & Francis, Florida, CRC Press, 2005), hlm. 1-34.

3. PV Arnum, "Manufaktur Dosis Padat Outsourcing," Pharm.teknologi.30 (6), 44–52 (2006).

4. R. Mishra dan A. Amin, Pharm.teknologi.Eur.19 (10), 35–39 (2007).

5. M. Repka et al., "Ekstrusi Panas Meleleh," dalam Encyclopedia of Pharmaceutical Technology, J. Swarbrick dan J. Boylan, Eds.(Marcel Dekker Inc., New York, Vol. 2, Edisi ke-2, 2002), hlm. 1488–1504.

6. MA Repka dan JW McGinity, Pharm.Dev.teknologi.6 (3), 297–304 (2001).

7. M. Repka dan JW McGinity, J. Rilis Terkendali 76 (3), 341–351 (2001).

8. J. Breitenbach, Eur.J. Farmasi.Biofarmasi.54 (2), 107–117 (2002).

9. A. Arya dkk., Int.J. Kimia.Teknologi.Penelitian 2 (1), 578–583 (2010).

10. Gole et al., "Bentuk Dosis Farmasi dan Lainnya," US Patent 5648093, Juli 1997.

11. RK Yang dkk., "Film Tipis dengan Heterogenitas Seragam Non-Self Agregasi dan Sistem Pengiriman Obat yang Dibuat Darinya," Aplikasi Paten AS 20080226695.

12. R. Mishra dan A. Amin, Pharm.teknologi.33 (2), 48–56 (2009).

13. RP Dixit, SP Puthli, J. Rilis Terkendali 139 (2), 94-107 (2009).