2019-10-16
Produk semi-padat telah diproduksi selama bertahun-tahun untuk didistribusikan sebagai produk obat farmasi, kosmetik dan suplemen kesehatan.Kategori obat semi padat terdiri dari krim, gel, salep, supositoria, dan bentuk sediaan topikal khusus lainnya.1 Formulasi obat semi-padat memiliki banyak atribut umum yang meliputi konsistensi, keseragaman dosis, pengawet, rute pemberian dan dasar formulasinya.
Sebagian besar rute pemberian produk bentuk sediaan semi-padat (SSD) didominasi topikal atau dengan metode penyisipan produk obat ke dalam lubang tubuh.Beberapa keuntungan yang disajikan oleh produk bentuk SSD adalah kemampuan untuk menerapkan produk obat secara langsung pada daerah yang terkena dan pemberian bentuk sediaan ini dapat segera diberikan kepada pasien dari segala usia.Namun, bentuk SSD juga menghadirkan tantangan untuk mengantarkan bahan aktif obat melintasi kulit pasien atau membran fisik lainnya untuk mencapai sistem target.
Produk bentuk SSD dibentuk melalui formulasi rumit yang memiliki elemen struktur kompleks.Seringkali, mereka terdiri dari dua fase — minyak dan air — salah satunya adalah fase kontinu (eksternal), dan yang lainnya adalah fase terdispersi (internal).Bahan aktif sering dilarutkan dalam satu fase.Jika obat tidak sepenuhnya larut dalam satu fase, obat tersebut terdispersi dalam kedua fase, sehingga menciptakan sistem tiga fase.
Banyak sifat fisik dari bentuk sediaan tergantung pada berbagai faktor seperti:
Gabungan faktor-faktor ini menentukan karakteristik pelepasan obat, serta karakteristik lain, seperti viskositas.Produk setengah padat mencapai keseragaman bahan aktifnya selama proses pencampurannya.Karena konsistensi dan viskositas produk ini, setelah bahan aktif farmasi (API) didistribusikan dalam batch manufaktur, API kurang rentan terhadap segregasi daripada formulasi sediaan padat.
Produk obat yang diberikan secara topikal melalui kulit terbagi dalam dua kategori umum, satu kategori untuk aksi lokal seperti krim, gel, dan salep dan kategori kedua adalah supositoria.
Krim adalah produk emulsi semipadat yang kental dengan penampilan buram.2Konsistensi dan karakter reologi formulasi akan tergantung pada apakah krimnya adalah air dalam minyak (W/O) atau minyak dalam air (O/W).Krim O/W yang dirancang dengan benar adalah sistem penghantaran obat yang elegan, baik dalam penampilan maupun rasa pasca-aplikasi.Setiap jenis krim baik untuk sebagian besar tujuan topikal dan dianggap sangat cocok untuk aplikasi pada luka terbuka.
Gel adalah sistem semipadat di mana fase cair terperangkap dalam matriks polimer.Matriks ini dapat memiliki tingkat ikatan silang fisik atau kimia yang tinggi.Gel adalah suspensi koloid berair dalam bentuk terhidrasi dari API tidak larut.Banyak produk gel yang keruh, karena polimer hadir dalam agregat koloid yang menyebarkan cahaya.Gel digunakan untuk pengobatan, pelumasan dan aplikasi lain-lain.
Salep adalah sediaan setengah padat yang ditujukan untuk pemakaian luar pada kulit atau selaput lendir.Salep dapat diklasifikasikan menjadi empat jenis tergantung pada pembawa obat atau basis yang digunakan untuk formulasinya:3
Supositoria adalah sistem penghantaran obat tubuh padat dengan berbagai berat dan bentuk, disesuaikan untuk dimasukkan ke dalam lubang tubuh manusia.4Membran luar supositoria biasanya akan meleleh, melunak, atau larut pada suhu tubuh yang memungkinkan bahan aktif untuk kemudian diserap oleh jaringan sekitarnya.Basa supositoria yang biasanya digunakan adalah mentega kakao, gelatin tergliserinasi, minyak nabati terhidrogenasi, campuran polietilen glikol dengan berbagai berat molekul, dan ester asam lemak polietilen glikol.Basis supositoria yang digunakan memiliki pengaruh yang nyata pada pelepasan bahan aktif yang tergabung di dalamnya.
Proses umum dalam pembuatan SSD
Perpindahan bahan.API harus larut baik dalam fase air atau dalam fase minyak.Penting bahwa kelarutannya diukur untuk menentukan jumlah pelarut.Melarutkan bahan aktif dalam sebagian pelarut sebelum menambahkan ini ke tangki formulasi yang lebih besar meningkatkan dispersi dan keseragaman produk.
Kontrol proses.Pencampuran—adalah umum untuk beberapa langkah pencampuran yang diperlukan sebagai bagian dari proses pembuatan produk semipadat.Tujuan dari tahap pencampuran akhir adalah untuk mencapai homogenitas produk.
Homogenitas ditunjukkan dengan mengambil sampel dari berbagai lokasi bejana pencampur dan mengirimkannya untuk pengujian seperti pH, viskositas, penampilan dan pengujian.Ada beberapa parameter pencampuran yang berpotensi mempengaruhi keseragaman produk akhir yang biasanya dievaluasi selama pengembangan.Bergantung pada kompleksitas produk dan/atau peralatan yang digunakan, mungkin bermanfaat untuk menyertakan pabrikan tangki dan mixer dalam fase desain operasi unit pencampuran.
Pertimbangan proses pencampuran harus mencakup: jenis mixer;metode pencampuran (geser rendah atau geser tinggi);dan waktu pencampuran.
Pengatur suhu.Batas suhu pada setiap tahap proses perlu ditetapkan.Batas suhu ini ditentukan berdasarkan informasi tentang bahan dan suhu yang dibutuhkan pada setiap proses dan harus dievaluasi sebagai bagian dari pengembangan produk sebelum tahap kualifikasi.Suhu yang berlebihan dapat menyebabkan degradasi fisik atau kimia produk.Suhu rendah mungkin tidak mendorong emulsifikasi yang tepat dari salah satu fase.Baik suhu ekstrim dapat mempengaruhi keseragaman, penampilan dan viskositas bentuk sediaan semipadat.Kontrol suhu juga harus mempertimbangkan dampak potensial dalam kualitas mikroba produk.
Homogenisasi.Langkah ini dimaksudkan untuk membuat campuran seragam, baik secara visual dan distribusi yang tepat dari bahan aktif tersuspensi atau terlarut dalam fase internal serta ukuran tetesan untuk emulsi.Ada beberapa jenis homogenizer yang dapat digunakan untuk mencapai tujuan ini.Ini adalah mixer disk terbuka yang menggunakan kecepatan ujung yang sangat tinggi pada bilah dan mixer geser tinggi (pabrik koloid) yang terdiri dari satu disk stasioner yang berisi disk yang berputar.Ukuran partikel dari partikel kasar berkurang karena geser saat partikel melewati cakram.Kecepatan yang sangat tinggi atau waktu pencampuran akan memberikan terlalu banyak geser pada produk yang berdampak pada sifat fisik dan analitisnya sementara nilai yang terlalu rendah tidak akan mencapai ukuran partikel untuk memiliki produk yang seragam.
Vakum atau degassing.Langkah ini dapat dilakukan sebagai salah satu langkah terakhir dalam proses untuk menghilangkan udara yang terperangkap ke dalam produk.Udara yang terperangkap ini dapat mempengaruhi berat jenis produk, berat pengisian dan aplikasi dosis atau stabilitas produk.Produk curah biasanya dicampur pada kecepatan rendah di bawah periode vakum.Parameter proses yang akan ditentukan dan dikendalikan dalam langkah ini adalah tingkat vakum minimum dan waktu tertentu vakum diterapkan.
Isian.Produk curah semipadat dapat ditransfer ke pengisi dengan gravitasi atau dipompa.Dalam kasus pompa, bahan dapat memiliki peluang lebih besar untuk beberapa efek geser yang dapat mempengaruhi viskositas dan pelepasan obat, oleh karena itu pemilihan konfigurasi peralatan pengisian yang cermat adalah penting.Pemindahan bahan juga harus mempertimbangkan tindakan apa pun untuk menghindari masuknya udara ke dalam produk.Parameter proses yang akan ditentukan pada proses ini biasanya adalah bobot pengisian, kecepatan pengisian dan parameter penutupan tabung.
Tahap 3 verifikasi proses lanjutan
Harapan Tahap 3 dari Panduan Validasi Proses FDA 20115 adalah bahwa pabrikan memverifikasi bahwa proses dipertahankan dalam keadaan terkendali dan tetap dalam keadaan tervalidasi.
Selama proses Tahap 3, pabrikan harus mengembangkan sistem mutu yang memantau variasi yang diketahui dalam bahan baku, API, CQA, dan CPP.Setiap proses dapat menemukan satu atau lebih sumber variasi yang sebelumnya tidak ditemui atau yang belum pernah ditemui proses sebelumnya.Sistem mutu harus dirancang untuk mendeteksi penyimpangan yang tidak direncanakan dari proses seperti yang dirancang.
Tinjauan data ini dapat mencakup analisis tren dalam proses, tinjauan bahan baku yang masuk dan komponen lain yang digunakan selama proses.Selain itu, tinjauan kinerja produk jadi baik hasil antar dan intra batch harus dilakukan.6
Penilaian data pasca pemasaran (PMDA) harus dilakukan untuk menilai bahwa produk tetap dalam keadaan terkendali.PMDA harus mencakup tinjauan sumber data seperti: keluhan produk;di luar spesifikasi laporan;penyimpangan proses;catatan batch (termasuk data dalam proses);catatan bahan baku yang masuk;laporan efek samping;manajemen penyimpangan;dan mengubah kontrol.
Aspek lain yang harus disertakan oleh pabrikan dalam tinjauan Tahap 3 adalah catatan pemeliharaan fasilitas dan utilitas, program kalibrasi, program PM yang terkait dengan peralatan proses dan utilitas terkait.
Melakukan program Verifikasi Proses Berkelanjutan Tahap 3 sangat penting untuk memastikan produk Anda tetap dalam proses yang disetujui dan parameter kualitas.Selain itu, FDA mengharapkan bahwa program Validasi Proses Tahap III adalah bagian dari keseluruhan sistem mutu dalam perusahaan Anda.Sebagai hasil dari tinjauan ini, pabrikan dapat memastikan bahwa produk dan proses tetap berada di bawah kendali.Jika tren menunjukkan sebaliknya, tindakan lebih lanjut mungkin diperlukan, yang mungkin mencakup semacam tindakan pasar.
Referensi
1. Asosiasi Obat Parenteral, Laporan Teknis No.60-2 Validasi Proses: Pendekatan Siklus Hidup Lampiran 1: Bentuk Dosis Padat/Semipadat Oral, 2017.
2. Tanesh, S., et al., Krim Kulit sebagai Sistem Pengiriman Obat Topikal: Tinjauan,
Jurnal Ilmu Farmasi dan Biologi, Volume 4, Edisi 5, halaman 149-154, September 2016.
3. Laboratorium Farmasi dan Peracikan, Salep: Persiapan dan Evaluasi Pelepasan Obat, Sekolah Farmasi UNC Eshelman;https://pharmlabs.unc.edu/labs/ointments/bases.htm;web diakses 16 Mei 2018.
4. Hassler, WH, dan Sperandio, GJ, Formulasi Basis Supositoria Larut Air, Jurnal Asosiasi Farmasi Amerika, Volume 14, Edisi 1, Halaman 26-27, Januari 1953.
5. Administrasi Makanan dan Obat-obatan AS, Panduan untuk Industri: Validasi Proses: Prinsip dan Praktik Umum.2011, https://www.fda.gov/downloads/drugs/guidances/ucm070336.pdf
6. Kode AS Peraturan Federal Judul 21 Bagian 211.180: Praktek Manufaktur Yang Baik Saat Ini untuk Farmasi Jadi, Subbagian J – Catatan dan Laporan - Persyaratan Umum.
Kirimkan pertanyaan Anda langsung kepada kami
